美國安娜堡市密歇根大學(xué)(University of Michigan)的免疫學(xué)家/化學(xué)生物學(xué)家Gary Glick博士有一雙兒女。在大約12年前,他發(fā)現(xiàn)兒子Jeremy成長遲緩,面色蒼白,呈現(xiàn)出不少病態(tài),并抱怨胃和其他地方疼痛。醫(yī)生們花了大約3年才查出來Jeremy患有克羅恩?。–rohn's disease),這是一種由失調(diào)的免疫細(xì)胞引起的消化道炎癥。
這個(gè)疾病給Jeremy的生活帶來諸多不便,他要注射阿達(dá)木單抗(adalimumab,商品名Humira)來控制癥狀,并且在余生中都不能停藥,一直要使用免疫抑制劑。
幸運(yùn)的是,Glick博士自己就在開發(fā)這類藥物,將來有可能對(duì)Jeremy的病情帶來改善。Glick博士和其他越來越多的研究者都認(rèn)為,類似克羅恩病這類由免疫細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病,有望從新陳代謝的角度攻破。迄今,他已經(jīng)花費(fèi)了將近20年的時(shí)間,尋找能針對(duì)免疫細(xì)胞代謝適應(yīng)癥的藥物。
▲Gary Glick博士(左)正在開發(fā)一種藥物,有望治療兒子Jeremy(右)的疾病(圖片來源:JOE MCNALLY/Science)
在20世紀(jì)20年代,德國醫(yī)生/化學(xué)家Otto Warburg博士首先認(rèn)識(shí)到,免疫細(xì)胞具有獨(dú)特的自我供能方式。細(xì)胞需要產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)分子來作為生化活動(dòng)的能量。它們可以通過糖酵解(glycolysis)來代謝葡萄糖,1個(gè)葡萄糖產(chǎn)生2個(gè)ATP分子?;蛘撸?xì)胞可以通過更復(fù)雜、更高效的氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)過程來產(chǎn)能,1個(gè)葡萄糖產(chǎn)生約34個(gè)ATP分子,但這過程也需要其他生化反應(yīng)來分解脂肪酸和谷氨酰胺等氨基酸。正常的身體細(xì)胞通常是依賴氧化磷酸化來滿足其大部分能量需求,但是Warburg博士發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞的一大特征是依靠糖酵解產(chǎn)能,這被稱為“Warburg效應(yīng)”。除了癌細(xì)胞之外,Warburg博士還注意到有一些健康的細(xì)胞也依賴于糖酵解途徑產(chǎn)能,它們就是免疫細(xì)胞。
▲Otto Warburg博士(圖片來源:See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons)
現(xiàn)在的進(jìn)一步研究顯示,當(dāng)免疫細(xì)胞不與病原體作斗爭時(shí),會(huì)將代謝設(shè)在低水平,此時(shí)細(xì)胞主要通過氧化磷酸化過程產(chǎn)生ATP;但一旦有威脅出現(xiàn),比如有流感病毒在肺部復(fù)制時(shí),免疫系統(tǒng)就會(huì)激活細(xì)胞對(duì)抗入侵者,這些活化的免疫細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷巨大的代謝變化。活化細(xì)胞不僅需要更多的能量,每天還可增殖幾次,迅速產(chǎn)生數(shù)以百萬計(jì)的后代。為了維持這種級(jí)別的變化,細(xì)胞還需要大量的原材料,比如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的前體。
激活的免疫細(xì)胞如何滿足對(duì)能量和材料的巨大需求,取決于它是什么類型的細(xì)胞。起指揮作用的輔助T細(xì)胞符合“Warburg效應(yīng)”,大量吸取葡萄糖并加速糖酵解,同時(shí)也提高氧化磷酸化的速度,并且消耗更多的谷氨酰胺;旨在殺死腫瘤細(xì)胞和感染病毒細(xì)胞的細(xì)胞毒性T細(xì)胞也采用類似的策略。與這兩者不同的是,起免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞繼續(xù)從氧化磷酸化過程中獲得大部分能量,即使在活化后,它們也會(huì)優(yōu)先利用脂肪酸而非氨基酸和葡萄糖;記憶T細(xì)胞通常采用氧化磷酸化途徑并消耗脂肪酸;效應(yīng)T細(xì)胞則是重度葡萄糖使用者,利用糖酵解途徑產(chǎn)能。這種差異也反映在它們的線粒體中,線粒體是為細(xì)胞產(chǎn)能的細(xì)胞器,也是氧化磷酸化反應(yīng)的場所。記憶T細(xì)胞的線粒體完整,而效應(yīng)T細(xì)胞的線粒體卻不是如此。研究人員認(rèn)為,破壞線粒體可能會(huì)使氧化磷酸化的代謝途徑效率降低,并促進(jìn)糖酵解。
▲不同類型的免疫細(xì)胞對(duì)能量的需求(圖片來源:N. DESAI/Science)
這種依據(jù)情況而定的代謝適應(yīng)性,能讓免疫細(xì)胞更好地發(fā)揮保護(hù)作用,但有時(shí)候也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。例如在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)中,活化的T細(xì)胞會(huì)侵入關(guān)節(jié)并滯留其中,導(dǎo)致慢性組織炎癥。這種行為反映了細(xì)胞新陳代謝的改變:與其他活化T細(xì)胞一樣,涉及RA的T細(xì)胞也依賴于糖酵解產(chǎn)能。但它們調(diào)整了這一途徑,減少了ATP生產(chǎn),增加了支持其快速分裂所需的分子前體。結(jié)果導(dǎo)致T細(xì)胞缺乏控制其行為的關(guān)鍵信號(hào)分子活性氧物質(zhì)(ROS)而失控,它們加速增殖,并專注生產(chǎn)促進(jìn)炎癥的種類。這些細(xì)胞也更擅長于通過狹窄的空間滑入關(guān)節(jié)。
既然炎癥類疾病與免疫細(xì)胞的代謝失調(diào)有關(guān),那么對(duì)其進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)能否治病呢?一些科學(xué)家認(rèn)為談?wù)撝委熒胁怀墒欤欢?,近日發(fā)表在《科學(xué)》上的一項(xiàng)研究提供了更多的支持,即抑制免疫代謝可以治療人類疾病。
該研究采用了富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate),它已經(jīng)獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥。雖然研究人員知道這種藥物可以抑制免疫細(xì)胞,但他們不知道機(jī)理如何。由約翰霍普金斯大學(xué)(Johns Hopkins University)的研究者領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究組現(xiàn)在報(bào)告說,該化合物抑制了糖酵解所必需的一種酶,增強(qiáng)了可以用藥物靶向該途徑的想法。也有研究者擔(dān)心,干預(yù)免疫細(xì)胞代謝會(huì)削弱人體的整個(gè)防御系統(tǒng)或傷害其他重要細(xì)胞,糖酵解抑制劑會(huì)不會(huì)有嚴(yán)重副作用?但美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(Vanderbilt University Medical Center)的免疫學(xué)家Jeff Rathmell博士表示說,只有一小部分免疫細(xì)胞提高了對(duì)這些途徑的使用,因此會(huì)受到代謝調(diào)控藥物的影響,但是組成機(jī)體的“絕大多數(shù)細(xì)胞不關(guān)心?!?/span>
Glick博士不是在孤軍奮戰(zhàn)。為了治療免疫疾病,醫(yī)藥公司在努力開發(fā)其他候選藥物,同時(shí)研究人員也在考慮利用現(xiàn)有的代謝調(diào)控藥物,比如治療糖尿病的二甲雙胍(metformin)和2-脫氧葡萄糖(2DG)。甚至有免疫學(xué)家認(rèn)為,所有的免疫疾病都有潛力成為代謝調(diào)控療法的目標(biāo)。
在2015年的一項(xiàng)研究中,美國佛羅里達(dá)大學(xué)(University of Florida)的免疫學(xué)家Laurence Morel博士的研究組給小鼠進(jìn)行了基因改造,讓其產(chǎn)生狼瘡類病癥,然后用二甲雙胍和2DG進(jìn)行治療。二甲雙胍能抑制氧化磷酸化,2DG則抑制糖酵解。這些藥物一起逆轉(zhuǎn)了小鼠中的狼瘡癥狀!狼瘡患者會(huì)生產(chǎn)攻擊自身DNA的抗體。但在治療開始后,小鼠中這些抗體的水平下降了約50%。而且,研究人員沒有發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物顯示出更易受到感染的跡象,表示機(jī)體的免疫機(jī)能仍然工作如常。在另一項(xiàng)2014年的研究中,Jeff Rathmell博士的研究組將抑制糖酵解的二氯乙酸酯(dichloroacetate)添加到實(shí)驗(yàn)小鼠的飲用水中,這些小鼠是模擬多發(fā)性硬化癥的模型,其免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊神經(jīng)的髓鞘。結(jié)果顯示,該化合物可防止動(dòng)物的髓鞘被破壞,減少比如肌無力這類神經(jīng)癥狀。
▲二甲雙胍化學(xué)結(jié)構(gòu)(圖片來源:By Jü (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons)
約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Jonathan Powell博士的研究組還發(fā)現(xiàn),阻礙細(xì)胞代謝也可以抑制免疫系統(tǒng)對(duì)移植器官的攻擊。他們給接受了皮膚移植或心臟移植的小鼠施用二甲雙胍、2DG和另一種阻斷谷氨酰胺代謝的藥物。接受治療的小鼠的移植皮膚存活時(shí)間比對(duì)照動(dòng)物長了大約四倍,后者迅速發(fā)生排斥反應(yīng)。在接受三聯(lián)藥物的小鼠身上,移植心臟也工作得更長。該研究發(fā)表在2015年的《Cell Reports》上。
除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn),有一些人體臨床試驗(yàn)也用了已經(jīng)被批準(zhǔn)的化合物,如二甲雙胍。兩年前,阿根廷的研究人員報(bào)告,一項(xiàng)包括30例多發(fā)性硬化患者試驗(yàn)顯示,服用二甲雙胍或其他能阻礙氧化磷酸化途徑的藥物能降低新發(fā)的腦損傷。中國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測試二甲雙胍是否能平息紅斑狼瘡。到目前為止,這些藥物似乎是安全的。Rathmell博士說:“二甲雙胍本身對(duì)減少免疫力方面的作用很小,但可以減少慢性炎癥。”
目前,Glick博士和同事正在尋找能夠殺死B細(xì)胞的化合物,B細(xì)胞是產(chǎn)生抗體的細(xì)胞,會(huì)協(xié)助引起狼瘡癥狀。在測試了幾種化合物之后,他們發(fā)現(xiàn)了一種能阻礙氧化磷酸化所必需的酶的化合物。他們創(chuàng)立的公司Lycera正在評(píng)估這種化合物在銀屑病或潰瘍性結(jié)腸炎患者中的效果,后者是一種與克羅恩病有關(guān)的腸道疾病。與Jeremy注射的阿達(dá)木單抗不同,這種藥物可以做成丸劑形式口服使用。Lycera計(jì)劃在今年晚些時(shí)候宣布其兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果。
本月,由Glick博士創(chuàng)立的公司開始對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行臨床試驗(yàn),測試現(xiàn)有的抗寄生蟲藥氯硝柳胺(niclosamide)的效果。Glick博士指出,通過抑制氧化磷酸化來殺死絳蟲的niclosamide具有很長的安全記錄,“它被批準(zhǔn)用于兒童和孕婦,”他說。如果對(duì)這類患者有效,它將有可能被迅速地投入使用。
代謝療法并不只在免疫疾病方面有潛力,癌癥研究者也試圖通過抑制細(xì)胞代謝來殺死癌癥,他們甚至測試過免疫學(xué)家使用的藥物。但許多研究者也認(rèn)為,調(diào)控代謝的治療策略對(duì)于免疫疾病要比對(duì)腫瘤的療效更好,因?yàn)橹委煷x疾病只需要抑制相對(duì)少量的過度活躍細(xì)胞,而不是殺死它們。有顧慮認(rèn)為現(xiàn)有的抑制免疫細(xì)胞的藥物,如adalimumab,有可能危及肌體對(duì)病原體的防御系統(tǒng)。Glick博士和其他科學(xué)家則認(rèn)為,這個(gè)缺點(diǎn)不會(huì)影響他們的治療策略。他強(qiáng)調(diào),針對(duì)過度活躍免疫細(xì)胞的代謝療法是“直接靶向這些細(xì)胞,同時(shí)避免影響免疫功能的一種方式。” 這跟免疫細(xì)胞的供能方式有關(guān).
在兒子被診斷患有克羅恩病之前幾年,Glick博士就在尋找能夠調(diào)控免疫細(xì)胞代謝的化合物,但Jeremy的病情給他提供了額外的動(dòng)力?!叭绻鸍eremy每天早上起床后能吃一劑他爸爸發(fā)明的藥物,他會(huì)很高興的。”Glick博士說。
注:題圖來源123RF
參考資料
[1] To treat some diseases, researchers are putting immune cells on a diet